Какие человеческие органы и ткани уже можно напечатать, и почему рядовой пациент их дождется нескоро, чем биопринтер отличается от обычного и почему в одном случае для регенерации необходимы свои, а в другом — донорские клетки? На эти и другие вопросы в интервью InScience.News ответил директор Института регенеративной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Петр Тимашев.
— Начнем с того, какие ткани уже сейчас можно воссоздать при помощи технологии биопечати. В новостях сообщали о том, что ткани почек, сердца, мочевыделительной системы, барабанные перепонки были в разработке. Как эти исследования продвигаются сейчас?
— Разработка подходов к печати и созданию биоэквивалентов многоэтапна. Сначала идут эксперименты на клеточном уровне, потом на лабораторных животных, потом уже переходят к клиническим исследованиям на добровольцах. Первые клинические испытания с применением клеточных технологий в России для восстановления хрящевой ткани после травм только стартуют в этом году. Их запускает компания АО «Генериум», а одним из клинических центров будет наш университет.
А вот спектр технологий, которые разработаны и ждут трансляции в клиническую практику, достаточно широкий. В Сеченовском университете разработаны технологии биопечати с использованием биоматериалов для создания биоэквивалентов барабанной перепонки, а также кожи человека. Существуют подходы для восстановления повреждения сердечной ткани, по этому направлению сейчас идет большая работа.
В прошлом году в нашем Университете был создан научный центр мирового уровня «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение». В его программе запланированы работы, связанные с клеточными технологиями. В нем создают цифровые модели развития патологических процессов и алгоритмы прогноза развития онкологических и кардиологических заболеваний. Мы будем развивать возможности цифровых технологий для первичного тестирования новых лекарственных средств в кардиологии, чтобы уменьшить необходимость в клеточных исследованиях. Будет разработан алгоритм прогнозирования воздействия гиполипидемических лекарственных средств на клетки и ткани, для чего мы создадим цифровую модель клеток печени. Работы по этому направлению только начаты, однако уже получены очень интересные результаты, связанные с клеточными механизмами ответа на лекарственную терапию.
— Как с этим обстоит дело в других странах? Ближе ли клеточные технологии к клинической практике?
— Во всем мире есть проблема с юридическими и иногда этическими вопросами трансляции таких технологий. Если говорить о клеточных технологиях без направленной биопечати, то их создано несколько десятков. Исследования по этому направлению велись еще в 1970-х, в 1980 году появилась первая статья об успешном восстановлении кожи. С тех пор около 20 технологий дошли до клинического применения. Первая публикация с термином «биопечать» датируется 2003 годом, первый биопринтер был создан в 2006 году. Прошло всего 15 лет, этот срок недостаточен, чтобы начать трансляцию технологии. Нужно создавать юридическую базу, совершенствовать устройства, отрабатывать алгоритмы. Надо сказать, что первый шаг в России для этого сделан, создан закон № 180 по биомедицинским клеточным продуктам. Как я сказал ранее, Сеченовский университет будет участвовать в первых клинических испытаниях клеточного продукта. Кроме того, мы уже прорабатываем следующие шаги: одни проекты инициируем сами, к другим привлечены в качестве партнера.
Я думаю, всему миру надо еще лет 10–15, чтобы первые технологии биопечати вошли в клиническую практику. Параллельно ведут работы по созданию ручных компактных биопринтеров, чтобы все, о чем мы говорим, было у постели больного и врач сам мог выбирать, что использовать, как использовать, например оперативно менять биовязкость для разных случаев. Для всего этого нужно дополнительно проработать юридические аспекты и дополнительно подготовить врачей, которые овладеют такой технологией.
— Кстати о биопринтерах: насколько я знаю, вы вместе с Институтом фотонных технологий ФНИЦ «Кристаллография и фотоника» разработали свой собственный. Расскажите, какие особенности отличают биопечать от стандартной 3D-печати? Насколько российский биопринтер можно назвать прорывной, передовой разработкой в сравнении с аналогами?
— Действительно, совместно с Институтом фотонных технологий мы разработали биопринтер. Мы его разрабатывали под несколько задач, в том числе для печати микроорганизмами. В чем его особенности и преимущества? У него открытый дизайн, он создан на базе отечественных комплектующих, он позволяет с высочайшей скоростью осуществлять биопечать различными типами клеток. Сейчас у нас ведут работы, подтверждающие, что мы можем печатать не только отдельными клетками, но и целыми клеточными агрегатами, например сфероидами. Эти исследования находятся на передовой научных разработок.
Разница между просто трехмерной печатью и трехмерной биопечатью заключается в том, что при трехмерной печати мы потенциально можем использовать нагрев материала, чтобы придать ему нужную форму: к примеру, металлы можно нагреть до тысяч градусов и ничего с ними не произойдет. На этой основе работает трехмерный принтер, который используется для печати конструкционных элементов самолетов, вертолетов. Принтеры для создания трехмерных структур из полимеров также позволяют нагревать полимер до высоких температур: образец создается из порошка за счет спекания частичек. В условиях биопечати, то есть печати вместе с живыми клетками в составе биочернил, у нас нет возможности нагревать нашу субстанцию, иначе мы убьем все клетки. Полимеры для печати без нагрева, которые затвердевают при воздействии лазерных технологий, имеют высокую токсичность, из-за которой клетки тоже могут погибнуть.
Биопечать накладывает запреты на те способы, которые достаточно широко используют в промышленности, и в этом основное отличие между «живой» и «не живой» трехмерной печатью. Сами принципы трехмерной печати одни и те же: есть программа, которая задает позицию головки принтера и ее движение. Разница заключается в свойствах материала и воздействиях, которые мы оказываем на него, чтобы сформировать структуру.
— В регенеративной медицине часто используются клетки самого пациента, только из других тканей?
— По источникам клеток регенеративную медицину можно разделить на два больших направления. Первое — это когда берут клетки самого пациента и на их основе создают биоэквивалент. Приведу пример. В Сеченовском университете в 2018 году прошла первая операция по восстановлению просвета уретры. Это заболевание затрудняет мочеиспускание вплоть до его полной невозможности. У пациента с сужением уретры взяли клетки эпителия с внутренней поверхности щеки, далее в лаборатории эти клетки размножили, сформировали из них клеточные сфероиды, которые поместили на специальную «биозаплатку». После еще семи дней культивирования Денис Бутнару (в настоящее время проректор по научно-исследовательской работе — InScience.News), хирург-уролог, работающий в Сеченовском университете, пересадил заплатку пациенту. После операции с биоэквивалентом мочеиспускание восстановилось, и после контрольных обследований пациент к врачу не обращался.
Второе направление регенеративной медицины — это когда используют клетки от другого человека, активно стимулирующие репарацию и регенерацию у реципиента.
— Чем отличается работа с донорскими клетками от работы с родными?
— Каждое из этих двух направлений имеет свои применения. Собственные клетки пациента обычно вводят локально для восстановления ткани, как в примере с восстановлением уретры. На клетки другого человека у пациента была бы сильная иммунная реакция организма, и исход был бы неудачным. В каком случае вводят клетки от другого человека-донора? Например, есть такое критическое состояние — перитонит, вероятность смертельного исхода при нем очень высока. Для применения клеточных технологий нужно не менее 200 млн клеток на одного пациента, на получение такого количества собственного материала понадобится 3–4 недели. У больного перитонитом нет этих четырех недель, чтобы размножить клетки, у него стремительно развивается воспаление. Поэтому используют клетки донора.
Мезенхимальные стромальные клетки, которые ввели пациенту, мигрируют по хемотаксическому градиенту (то есть опираясь на чувствительность к определенным химическим веществам — InScience.News) в область воспаления. Они выделяют вещества, подавляющие производство провоспалительных цитокинов, и препятствуют делению Т-клеток. Это восстанавливает иммунное равновесие. Таким образом, клетки могут играть роль непосредственных восстановителей тканей, а могут быть источником биологически активных веществ. Так, размножаясь, клетки выделяют простагландины, которые сами по себе — фактор активной регенерации.
— Работают ли эти технологии со стволовыми клетками? Если да, то как их возвращают в плюрипотентное состояние, чтобы сделать их определенной тканью, которой они не были изначально?
— Это совсем новая технология, которая была изобретена в начале 2010 года. В 2012 за нее присудили Нобелевскую премию. Технология заключается в использовании «коктейля Яманака» (в честь японского автора исследования). Смесь биологически активных веществ возвращает клетку в плюрипотентное состояние. Дальше мы можем из нее сделать хрящ, нервную ткань и так далее. Но, согласно первым исследованиям, в клетках после применения этого коктейля ДНК становится нестабильной. За последнее время коктейль достаточно сильно изменился, и проблема практически снята. В Японии разработана первая операция с использованием таких клеток для восстановления роговицы. На данный момент она чрезвычайно дорогая. О клинической трансляции таких технологий еще нельзя говорить, но потенциально они очень интересны.
— Вы изучали механизмы взаимодействия клеток между собой, обмен наночастицами с микро-РНК. Получится ли эту информацию использовать в регенеративной медицине, например, чтобы помочь клеткам прижиться на новом месте?
— Это была очень важная статья, которую мы сделали в соавторстве с двумя ведущими учеными из Питтсбургского университета: один занимается проблемами клеточной смерти (ферроптозом), второй является мировым лидером в области гастроэнтерологии и регенерации ЖКТ. Мы действительно выделили специфический тип везикул (наночастиц, которыми клетки между собой общаются) и показали, что мы можем направленно управлять с помощью этих везикул поляризацией макрофагов. Макрофаги — это клетки иммунного ответа, и у них есть некий спектр состояний. Два крайних варианта спектра — противовоспалительный и провоспалительный. Если мы можем регулировать поведение макрофагов, то мы можем регулировать процессы регенерации. Мы показали, что этими наночастицами можем запускать реализацию макрофагами конкретных задач, которые заложены в них природой, и отдавать им команды. Мы сделали некоторые наработки в России и надеемся, что к концу года наш аспирант поедет в Питтсбург и проведет необходимые анализы. Наша цель здесь — создание продукта, который содержал бы эти наночастицы и позволял направленно стимулировать процессы регенерации.
— Вы упоминали закон, который регулирует сферу клеточных биотехнологий. Расскажите, насколько удобно заниматься исследованиями в рамках законодательства РФ. Что можно было бы изменить, чтобы было удобнее транслировать эти исследования в медицинскую практику?
— Российское законодательство шире позволяет заниматься нам исследованиями без наложения строгих запретов, за исключением технологий, связанных с эмбриональными ресурсами. Я считаю, что это правильно. Наше законодательство больше настроено на развитие научной работы, чем законодательство в некоторых других странах. У нас более адекватные подходы к получению разрешения на работу с экспериментальными животными для нужд медицины, потому что в Европе очень строгие законодательные инициативы, которые ограничивают ученых-исследователей.
С другой стороны, наш закон о клеточных технологиях достаточно жестко регламентирует все, что связано с производством медицинского клеточного продукта. Нельзя забывать главный принцип медицины — «не навреди». Эти строгие рамки достаточно сложно выполнимы учреждениями высшего образования, у которых в принципе нет возможности создавать инфраструктуру, требуемую законом. Таким образом, закон стимулирует исследовательские группы вступать в консорциумы с коммерческими структурами, которые заинтересованы в продвижении клеточных технологий. Кроме того, закон все время дорабатывается.
Наш биотехнологический сектор тоже старается перенимать мировой опыт трансляции клеточных технологий в клинику. Тут прежде всего должны появляться заинтересованные компании. Задача университетов — разработать технологию, а дальше коммерческая компания должна покупать лицензию у университета, и дальнейшие шаги по созданию инфраструктуры, по получению всех документов ложатся на эту компанию, проводящую трансляцию технологий в практику. Я бы сместил фокус на то, что нужно стимулировать такие компании.
— Получается, это связано и с тем, что клеточные технологии в медицине довольно дорогие, и для того, чтобы они стали доступными, нужно не только привести исследования до конца, но и привести какие-то инвестиции?
— Конечно. Сами по себе доклинические и клинические исследования — это все очень большие затраты. Чтобы их транслировать, нужен источник финансирования. Тут, мне кажется, у нас в государстве все построено очень логично. На первом этапе государство дает нам деньги на фундаментальные исследования. По результатам этого исследования Минобрнауки и Минздрав нацелены на создание партнерства, консорциума между исследователем и коммерческой структурой, которая была бы заинтересована в трансляции технологии в практику.
— Есть ли у студентов в Сеченовском университете возможность изучать клеточные технологии и регенеративную медицину: какие-то курсы, образовательные программы? Если да, то как попасть в лаборатории, которые этими темами занимаются, что бы вы посоветовали?
— Тут главное быть активным и интересоваться этим направлением. В самом Сеченовском университете существуют дополнительные образовательные программы регенеративной медицины. Кроме того, у нас есть Сеченовский биомедицинский клуб — это сообщество молодых ребят, которые горят наукой, и вступить в него может любой студент-исследователь. Наши студенты, которые работают в лаборатории, получают дополнительные знания, участвуют в проектах, грантах, совместных публикациях. Тут нас очень поддерживает ректор нашего Университета, Петр Витальевич (Глыбочко — InScience.News).
У нас очень много молодых сотрудников: средний возраст исследователей в Институте регенеративной медицины Научно-технологического парка биомедицины Сеченовского университета — около 30 лет. Мы и сами растим кадры. Чтобы у человека появлялось такое виденье, мы проводим семинары, а в феврале провели первую большую молодежную конференцию, поддержанную грантом Президента РФ. Мы активно вовлекаем молодежь в научные проекты и, главное, получение практических навыков. Поэтому способов подключиться к научной работе много, и мы рады всем активным и заинтересованным.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
