Ученые проанализировали ДНК опухолей у 14 344 пациентов с раком толстой кишки и 5 438 пациентов с раком поджелудочной железы. Результаты показали, что в 46,5-53,8% случаев рака толстой кишки и 16,4-36,4% случаев рака поджелудочной железы присутствовали мутации, снижающие эффективность терапии ингибиторами KRAS G12C. Результаты исследования опубликованы в журнале Clinical Cancer Research.
Ген KRAS участвует в клеточном росте и делении. KRAS G12C — это мутация, замена аминокислоты глицин на цистеин, встречающаяся примерно в 3% случаев рака толстой кишки и 1-2% случаев рака поджелудочной железы. Ингибиторы KRAS G12C, такие как соторасиб (Lumakras) и адаграсиб (Krazati), показали эффективность у некоторых пациентов, но многие опухоли оказались устойчивыми к лечению, даже без предыдущего воздействия этих препаратов.
Исследователи проанализировали данные о циркулирующей опухолевой ДНК от 14 344 пациентов с раком толстой кишки и 5 438 пациентов с раком поджелудочной железы из четырех разных когорт (групп людей). Они стремились выявить генетические изменения, которые отвечают за первичную устойчивость к ингибиторам KRAS G12C. С помощью методов жидкостной биопсии специалисты оценили однородность опухоли.
Ученые обнаружили, что в 46,5-53,8% случаев рака толстой кишки и 16,4-36,4% случаев рака поджелудочной железы присутствовали генетические изменения, вызывающие устойчивость к ингибиторам KRAS G12C.
Наиболее частыми сопутствующими генетическими изменениями во всех группах были другие не-G12C мутации KRAS, которые обнаружены в более 35,4% случаев в каждой когорте. Помимо мутаций KRAS, у пациентов с раком толстой кишки с мутацией KRAS G12C часто увеличивалось число генов NRAS, BRAF, MAP2K1 и EGFR. В то же время у пациентов с раком поджелудочной железы с мутацией KRAS G12C часто увеличивалось число копий гена MYC. Эти сопутствующие мутации могут приводить к устойчивости и адаптации опухоли, что объясняет низкую эффективность терапии только ингибиторами KRAS G12C.
Кроме того, пациенты с раком поджелудочной железы, у которых опухоли имели мутацию KRAS G12C и сопутствующие мутации, имели медиану общей выживаемости всего четыре месяца. Для сравнения, пациенты с раком поджелудочной железы, у которых опухоли имели мутацию KRAS G12C без сопутствующих мутаций, имели медиану общей выживаемости 22 месяца. Пациенты с раком поджелудочной железы, у которых опухоли без мутации KRAS G12C, имели медиану общей выживаемости 25 месяцев.
«Эти и другие сопутствующие мутации, связанные с плохим прогнозом, могут служить механизмами клеточной адаптации и первичной резистентности и объяснять ограниченную эффективность терапии только ингибитором KRAS G12C. Их наличие подчеркивает важность секвенирования опухолей с мутацией KRAS G12C для выявления сопутствующих изменений устойчивости», — рассказал Хао Кси из Онкологического центра клиники Майо.
Автор: Оксана Гриценко.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
