Международная группа ученых определила, какое значение имеет каждая аминокислота в строении рецептора адреналина. Это позволит более точно предсказывать действие лекарств, которые связываются с этой мишенью. Исследование опубликовано в журнале Science.
Рецепторы — это белки, находящиеся на поверхности клетки, органелл или растворенные в цитоплазме, которые могут специфически распознавать определенные вещества — свои лиганды. При взаимодействии с лигандом пространственная структура рецептора изменяется, что позволяет передавать сигнал в клетке. Одно из крупнейших семейств таких белков — рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). Именно на них воздействует треть всех одобренных FDA лекарственных препаратов. GPCR содержат семь частей-доменов, пронизывающих мембрану клетки насквозь. Внеклеточная часть рецептора служит для распознавания лиганда, а внутриклеточная связана с G-белком. Соединившись с лигандом, GPCR меняют свою структуру, что приводит к активации G-белка. Этот белок, в свою очередь, запускает дальнейшие цепочки молекулярных взаимодействий (сигнальные каскады).
Ученые сосредоточились на строении β2-адренорецептора — GPCR, лигандом которого является адреналин. Этот рецептор стал мишенью для многих препаратов, в частности для купирования приступов астмы. Команда ученых, в которую вошел лауреат Нобелевской премии Брайан Кобилка, получивший ее в 2012 году за исследования GPCR, захотела узнать функции каждой из аминокислот, или звеньев, из которых состоит молекула β2-адренорецептора. Для этого они последовательно вносили мутации в каждую из 412 аминокислот, а потом оценивали активность мутантных рецепторов в присутствии адреналина. Далее ученые определяли классические фармакологические свойства — эффективность и молярную активность лиганда. Под эффективностью понимают максимальный ответ, который может вызвать лиганд, а под молярной активностью — количество лиганда, которое необходимо, чтобы вызвать половину от максимального ответа. Таким образом ученые определили, как каждая из аминокислот влияет на эти фармакологические параметры. В результате оказалось, что всего 80 аминокислот оказывают на них влияние, причем некоторые — только на эффективность, некоторые — только на молярную активность, а некоторые — на оба параметра сразу.
Далее ученые рассмотрели структуру β2-адренорецептора в неактивном и в активном состояниях. Они хотели понять, участвуют ли оставшиеся аминокислоты в активации рецептора. Биологи смоделировали на компьютере структуру и активность рецептора, чтобы увидеть, как влияет на его функции каждая из его составляющих. В результате ученые разделили аминокислоты на несколько групп в зависимости от их роли. «Драйверные» аминокислоты одновременно влияют на фармакологические свойства и участвуют в активации рецептора. Аминокислоты-«пассажиры» взаимодействуют с другими при активации рецептора, но никак не связаны с его фармакологическими свойствами. А аминокислоты-«модуляторы» только изменяют фармакологические параметры, не взаимодействуя с другими при активации рецептора.
Исследователи планируют продолжить работу в этом направлении, чтобы показать на мутантных рецепторах, как каждая аминокислота влияет на фармакологические свойства и на передачу сигнала. Это поможет при разработке лекарств, нацеленных на связывание с β2-адренорецептором, чтобы воздействовать на него наиболее эффективно. Кроме того, тот же подход может быть применен для исследования и других GPCR.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
