Международная группа ученых разработала алгоритм глубокого обучения, который помог найти новый класс антибиотиков. Эти лекарства оказались эффективными против метициллинрезистентного золотистого стафилококка. Исследование опубликовано в журнале Nature.
В настоящее время остро стоит проблема лекарственной устойчивости бактерий. Она возникла из-за нерационального применения антибиотиков в медицине и в сельском хозяйстве. Резистентные бактерии устойчивы к известным антибиотикам и потому вызывают инфекции, которые с трудом поддаются лечению. Пример такой бактерии — золотистый стафилококк, устойчивый к метициллину. В США эта бактерия поражает больше 80 тысяч людей ежегодно, вызывая кожные заболевания и пневмонию. В запущенных случаях она может приводить к сепсису.
В поисках новых антибиотиков ученые обратились к глубокому обучению. С его помощью исследователям уже удавалось отобрать потенциальные лекарства против инфекции, вызываемой бактерией Acinetobacter baumannii и другими резистентными бактериями. Такие модели глубокого обучения могут определять, какие химические структуры склонны к проявлению антимикробной активности. Их проблема в том, что алгоритм представляет собой «черный ящик»: ученые не могут узнать, по какому принципу он сделал свое предсказание.
В новой работе ученые постарались разработать модель глубокого обучения, процесс предсказания которой понятен исследователям. Сначала они обучили модель на расширенных наборах данных о противомикробной активности против метициллинрезистентного стафилоккокка для 39 тысяч веществ. Затем, чтобы понять, как модель делает предсказания, ученые внедрили в нее алгоритм поиска по дереву методом Монте-Карло. Тот же алгоритм использовался создателями AlphaGo — программы для игры в го. Благодаря этому алгоритму модель не просто рассчитывала антимикробную активность каждой молекулы, но и определяла, какие составляющие ее части ответственны за эту активность.
Чтобы сузить пул потенциальных антибиотиков, ученые разработали еще три модели глубокого обучения. Их задачей было предсказать, какие вещества будут нетоксичны для трех типов клеток человека. Объединив эти модели, ученые смогли отыскать такие антибиотики, которые бы действовали только против резистентного стафилококка, будучи безопасными для человека. Используя эти модели, исследователи провели скрининг около 12 миллионов коммерчески доступных веществ. В результате они получили пять разных классов веществ.
Далее исследователи приобрели около 280 соединений и проверили их активность экспериментально. В итоге самые лучшие результаты показали два вещества из одного класса. Их действие ученые протестировали на мышиных моделях стафилококковой инфекции (местной и системной), и в каждом случае применение антибиотика снизило численность бактерии в 10 раз. Исследователи также определили механизм работы новых антибиотиков. Они нарушают электрохимический градиент клеточных мембран, поддержание которого необходимо для стабильности клетки и для выполнения различных жизненно важных функций. Похожим образом работает антибиотик халицин, который те же исследователи нашли в 2020 году. Однако халицин действует специфически против грамотрицательных бактерий, тогда как стафилококк — грамположительная бактерия. Теперь исследователи планируют подробнее изучить свойства нового класса антибиотика и довести его до клиники.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
