Ученые провели два исследования, в ходе которых полностью расшифровали самые сложные и недоступные участки ДНК человека. Первое исследование рассматривает 1019 геномов из набора данных проекта «1000 геномов», принадлежащих представителям 26 популяций с пяти континентов. Второе содержит анализ полных геномных последовательностей 65 людей разных национальностей. Команда смогла закрыть 92% оставшихся «белых пятен» в человеческом геноме, выявив ранее скрытые генетические особенности, связанные с заболеваниями, иммунитетом и пищеварением. Исследователи опубликовали двестатьи в журнале Nature.
Секвенирование генома — это процесс определения точного порядка «строительных блоков» (нуклеотидов) в молекуле ДНК, которая содержит всю информацию о строении и работе организма. Расшифровка этой последовательности помогает понять, как работают отдельные гены и какие особенности влияют на здоровье человека. Международный проект «1000 геномов», продолжавшийся семь лет, изначально ставил целью полное секвенирование геномов тысячи человек из разных этнических групп. Однако к завершению проекта в 2015 году ученые секвенировали и опубликовали данные более чем 2,5 тысяч человек из 26 популяций по всему миру. Благодаря этому масштабному исследованию ученые создали один из крупнейших и наиболее полных наборов данных о геноме человека, который доступен исследователям всего мира.
Теперь генетики использовали данные проекта, чтобы закрыть оставшиеся в человеческом геноме «белые пятна». В первом исследовании ученые рассмотрели 1019 геномов из базы данных проекта «1000 геномов», которые относятся к 26 популяциям с пяти континентов. Используя методы секвенирования длинных прочтений, исследователи создали подробные карты структурных особенностей в геномах этих людей.
Команда обнаружила и классифицировала более 167 тысяч структурных вариантов, что вдвое превышает известное количество структурных особенностей в пангеноме человека — эталонном наборе ДНК, собранном у 44 людей в рамках проекта в 2023 году. У каждого человека было в среднем 7,5 миллионов структурных изменений, что подчеркивает, насколько активно природа редактирует геном.
Примерно 59% обнаруженных вариантов встречаются менее чем у 1% людей. Такие редкие особенности важны для диагностики генетических заболеваний, поскольку позволяют более эффективно отфильтровывать безвредные вариации. Ученые показали, что новый эталонный набор сокращает список предполагаемых мутаций с десятков тысяч до нескольких сотен, ускоряя процесс диагностики редких генетических синдромов и других заболеваний, таких как рак.
Исследователи также обнаружили, что среди тысяч мобильных элементов в геноме человека большая часть мутаций половых клеток возникает из-за активности нескольких десятков элементов. Например, они показали, что один гиперактивный элемент LINE-1 использует мощный регуляторный механизм, чтобы создавать гораздо больше своих копий, чем обычно, и распространять дополнительный генетический материал по ДНК многих людей. Исследователи обнаружили похожие особенности у другого класса «прыгающих» генов, называемых SVA.
При этом ученые применили современные методы секвенирования, которые сочетают очень точное «чтение» участков средней длины с более длинными, но менее точными последовательностями ДНК. Это позволило увидеть даже те сегменты, которые раньше не удавалось расшифровать из-за их длины и повторяющейся структуры.
«В одном исследовании используется меньше возможностей для секвенирования, но выборка гораздо больше. В другом исследовании выборка меньше, но возможностей для секвенирования на образец гораздо больше. Это привело к взаимодополняющим выводам», — рассказала Сара Хант из Европейского института биоинформатики (EMBL-EBI).
Команда также создала специальную программу, которая анализирует различия между геномами двух людей и выделяет структурные особенности: удаление нуклеотидов, дупликации, вставки, инверсии, перестройки и так далее. В ходе второго исследования ученые проанализировали геномные последовательности 65 людей разных национальностей и выявили 1852 сложные структурные особенности.
«Тот факт, что у нас есть длинная полная последовательность, не означает, что мы на самом деле знаем, что в ней содержится. Это как если бы у вас была очень хорошая книга, но некоторые страницы вы не можете прочитать. Эти инструменты наконец-то позволяют нам интерпретировать недостающие части генома. Теперь мы можем сказать: "Вот мутация, она начинается здесь, заканчивается там, и вот как она выглядит". Это огромный шаг вперед. Теперь у исследователей, изучающих аутизм, редкие заболевания и рак, будут инструменты, позволяющие увидеть все, чего нам не хватало десятилетиями», — отметил Питер Аудано из Лаборатории Джексона.
Команда впервые полностью расшифровала последовательности самых сложных и ранее недоступных участков человеческого генома. Для этого они использовали данные полных последовательностей ДНК генома 65 человек разных этнических групп. Таким образом, они устранили 92% оставшихся пробелов в данных о геноме и предоставили карту генетических вариантов с невиданной ранее точностью. Это позволило выявить скрытые генетические особенности, которые влияют на пищеварение, иммунитет, работу мышц и могут объяснить, почему одни болезни чаще встречаются у одних народов, а у других — реже.
Команда также полностью расшифровала последовательность Y-хромосомы у 30 мужчин, что раньше было почти невозможно из-за большого количества повторов в ДНК. Кроме того, исследователи полностью прочитали участок генома, связанный с иммунитетом — главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex, MHC), который участвует в процессах развития рака, аутоиммунных и других болезней.
Кроме того, при анализе данных секвенирования ученые выявили полные последовательности генов SMN1 и SMN2 — именно они отвечают за развитие спинальной мышечной атрофии, а также ген NBPF8, связанный с развитием и нейрогенетическими заболеваниями. Команда подробно изучила и группу генов амилазы — эти гены помогают переваривать крахмал и могут сильно отличаться у разных народов.
Еще одно достижение в ходе второй работы — детальное картирование (соотнесение новых участков с последовательностью генома) мобильных генетических элементов, так называемых «прыгающих генов» (транспозонов). Всего в геномах обнаружено 12 919 таких вставок, которые составляют почти 10% всех структурных вариантов. Некоторые из них ученые впервые нашли даже в центромерах — центральных областях хромосом, необходимых для деления клеток и традиционно считавшихся почти недоступными для анализа.
По итогам этого исследования ученые полностью прочитали и проверили 1 246 человеческих центромер, что дало новую информацию о том, как варьируются эти участки у разных людей.
Полученные в ходе двух работ данные и программные инструменты исследователи сделали общедоступными, чтобы любой специалист мог применить новую методику в своей лаборатории.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
