Ученые синтезировали новый класс азагетероциклических соединений — органических молекул, в которых присутствуют кольца из атомов углерода и азота. Такие вещества оказались способны подавлять вредное «прилипание» молекул глюкозы к гемоглобину и коллагену. Также синтезированные соединения снизили активность α-глюкозидазы — фермента, который разрезает сложные углеводы до глюкозы, приводя к повышению ее уровня в крови. Благодаря этому новые молекулы могут стать основой для разработки препаратов против осложнений сахарного диабета второго типа, нейродегенеративных заболеваний и некоторых видов злокачественных опухолей. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.
В человеческом организме молекулы глюкозы могут присоединяться к различным белкам, что приводит к их «засахариванию» и слипанию. Из-за этого коллаген кожи теряет эластичность, сосуды истончаются, а повреждение нервов приводит к боли и онемениям. В норме организм справляется с выведением слипшихся белков, но при диабете высокий уровень глюкозы в крови ускоряет процесс «засахаривания» и приводит к почечной недостаточности, ретинопатии (заболеванию сетчатки глаза), незаживающим ранам и другим осложнениям. В некоторых случаях такие «засахаренные» белки провоцируют воспаление, которое при отсутствии терапии может привести к злокачественному новообразованию, например раку груди или печени.
Ученые из Уральского федерального университета (Екатеринбург), Института органического синтеза имени И.Я. Постовского УрО РАН (Екатеринбург) и Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград) синтезировали полициклические азагетероциклы — молекулы, состоящие из углеродных колец, в которых несколько атомов углерода заменены на азот. Авторы использовали более простые гетероциклы-предшественники (исходные вещества, также состоящие из колец), которые при комнатной температуре в органическом растворителе реагировали с производными карбоновых кислот в присутствии катализатора. В результате получилась серия из 18 соединений. При этом эффективность их синтеза — доля исходного вещества, превратившегося в нужный продукт, — достигла 65–90%. Разработанный метод не требовал сложной очистки целевых соединений от лишних продуктов реакции, что упрощает его масштабирование.
Исследователи оценили, способны ли полученные соединения предотвращать слипание глюкозы с белками, на примере бычьего сывороточного альбумина. Некоторые из образцов подавляли образование «засахаренных» белков более чем на 70%, в два раза превосходя по эффективности пиридоксамин — клинический препарат для лечения поражения почек при диабете. Авторы предполагают, что новые соединения реагируют с карбонильной группой глюкозы (двойной связью между углеродом и кислородом), а также образуют комплексные соединения с ускоряющими «засахаривание» металлами — железом и медью, — тем самым останавливая их действие.
Кроме того, ученые выяснили, что новый класс соединений подавляет активность α-глюкозидазы — фермента, расщепляющего сложные углеводы в кишечнике до глюкозы. Уменьшение активности этого фермента замедляет выработку глюкозы и снижает ее концентрацию в крови. Оказалось, что для ослабления фермента нужна концентрация вещества, в 35 раз меньше, чем для акарбозы — существующего препарата для подавления α-глюкозидазы при лечении диабета 2 типа. Это делает новые гетероциклические соединения перспективными кандидатами для комбинированной терапии диабета, где важно снизить уровень глюкозы в крови и защитить организм от «засахаривания» белков.
«Наши соединения уникальны тем, что сочетают два механизма действия: они не только снижают уровень глюкозы, но и блокируют образование токсичных “засахаренных” белков, более научно — конечных продуктов гликирования. В дальнейшем мы планируем расширить работу с полученными молекулами, изучить их химические свойства с целью обнаружения новых полезных соединений», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Константин Саватеев, кандидат химических наук, доцент Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий Уральского федерального университета.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
