Российские ученые описали механизм действия комплекса из фермента ГТФазы Ran и его активатора при гидролизе ГТФ — процессе, лежащем в основе передачи ряда клеточных сигналов. Оказалось, что «аргининовые пальцы», считавшиеся критически важными для этого семейства белков, не нужны для эффективности комплекса. Открытие поможет при исследованиях онкологических заболеваний, которые часто прогрессируют из-за сбоев в ГТФазной системе передачи информации. Статья опубликована в журнале ACS Catalysis.
Гуанозинтрифосфат (ГТФ) — нуклеотид, на основе которого происходит синтез РНК на матрице ДНК. Также он служит источником энергии в различных биологических реакциях и участвует в передаче сигналов в клетке. В последнем случае особые ферменты — малые ГТФазы — отщепляют фрагмент его фосфатного «хвоста», превращая гуанозинтрифосфат в гуанозиндифосфат (ГДФ). Скорость этой реакции во много раз увеличивает белок-активатор из семейства GAP.
«Сбои в этой системе могут спровоцировать развитие и метастазирование раковых опухолей, а потому ее активно изучают. В исследованиях часто используют малую ГТФазу Ras из саркомы крысы. В комплексе этого белка с его ускорителем важнейшую роль играет “аргининовый палец” — аминокислотный остаток аргинина, расположенный в белке-ускорителе GAP и проникающий в активный центр ГТФазы в результате образования их комплекса. Именно этот остаток, как считается, критически важен для ускорения реакции гидролиза ГТФ. Другая ГТФаза из этой группы, Ran, взаимодействует со своим помощником с таким же ускорением, но здесь нет никаких "аргининовых пальцев". Мы решили разобраться, в чем секрет ее работы», — объясняет соавтор исследования Мария Хренова из ФИЦ биотехнологии РАН.
Сотрудники ФИЦ биотехнологии РАН, МГУ имени М.В. Ломоносова и ИБХФ имени Н.М. Эмануэля РАН при помощи методов квантовой и молекулярной механики смоделировали взаимодействие ГТФазы Ran с белком-активатором и реакцию этого комплекса с ГТФ. Оказалось, что белок-активатор нужен для того, чтобы зажать активный центр ГТФазы. В результате получается полость, в которой необходимые для реакции аминокислоты и молекулы воды, неминуемо попадающие из окружения, располагаются наиболее удобным образом. Благодаря этому фермент Ran обходится без «аргининовых пальцев», не теряя эффективность по сравнению с другими представителями семейства.
Понимание механизмов работы ГТФаз в процессе гидролиза поможет в исследованиях рака. Многие лекарства направлены на блокирование активных центров или же на предотвращение контакта фермента и его помощника. Открытие может способствовать разработке новых препаратов.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
