Американские ученые модифицировали вакцины на основе рибонуклеиновой кислоты (РНК-вакцины), добавив в их состав молекулу интерлейкина-12 (IL-12). Это позволило резко повысить активность Т-клеток — главных защитников организма от вирусов и рака. Открытие прокладывает путь к созданию более эффективных вакцин, имеющих долгосрочное действие, и показывает, как можно модулировать иммунный ответ человека для борьбы с инфекциями, разными способами его избегающими, и даже с раковыми опухолями. Исследование опубликовано в журнале Science Immunology.
Широко применяемые в настоящее время РНК-вакцины, в том числе против COVID-19, могут стимулировать выработку антител. Это происходит благодаря тому, что информационная РНК (иРНК) в составе вакцины кодирует белок, характерный для патогена и действующий как антиген. Иммунная система обнаруживает этот белок, синтезированный на основе иРНК, и обучается на нем — так формируется иммунитет. При проникновении в организм человека инфекции иммунная система распознает патоген по уже известному ей белку и не дает развиться заболеванию.
Однако со временем вирусы мутируют, приобретая устойчивость, что снижает эффективность вакцин. Т-клетки, а в особенности CD8+ («киллеры»), способны распознавать зараженные клетки даже после изменений вируса и обеспечивать иммунитет на долгое время. Существующие вакцины слабо активируют эти клетки, а попытки специалистов усилить иммунный ответ с помощью цитокинов (сигнальных белков) часто приводили к опасным побочным эффектам при системном введении. Так, до недавнего времени токсичность мощного стимулятора Т-клеток и натуральных киллеров (NK) IL-12 (интерлейкин-12) препятствовала его использованию.
В новом исследовании авторы создали уникальную конструкцию. Они упаковали в липидные наночастицы (LNP) не только мРНК целевого антигена (например шипикового белка SARS-CoV-2), но и отдельную мРНК, кодирующую обе цепи IL-12 (p40 и p35). Это позволило доставить «инструкцию» для производства IL-12 напрямую в иммунные клетки мышц и лимфоузлов, избегая системной токсичности. В экспериментах на мышах ученые оценивали ответ на вакцины против овальбумина (модельный антиген), SARS-CoV-2, вируса гриппа (H5), а также степень защиты от листерий (Listeria monocytogenes) и меланомы (B16F0-OVA). Исследователи использовали методы проточной цитометрии (регистрация отдельных клеток в потоке на основе их оптических характеристик) для подсчета и анализа Т-клеток, а также тесты на цитотоксичность in vivo и замеры бактериальной/опухолевой нагрузки.
В результате добавление LNP с иРНК, кодирующей IL-12, к обычной мРНК-вакцине увеличивало количество антиген-специфичных CD8+ Т-клеток в 4 раза уже через 8 дней после вакцинации. Эти клетки были не только более многочисленными, но и более действенными: на 40% повышалась выработка интерферона-гамма (IFN-γ) на клетку, а в тесте на уничтожение зараженных клеток in vivo эффективность выросла с 30% до 66%.
Но важнее всего то, что IL-12 обеспечивал долговременную защиту от патогенов: через 4 недели количество лимфоцитов в легких, коже и кишечнике было значительно выше. При заражении мышей листериями, экспрессирующими овальбумин, вакцина с IL-12 обеспечивала лучшую защиту даже при четырехкратно сниженной дозе (0.25 мкг) по сравнению с 1 мкг обычной вакцины. В модели меланомы комбинированная вакцина (антиген + IL-12) подавляла рост опухоли более 50 дней, тогда как вакцина только с антигеном или только с IL-12 давала лишь кратковременный эффект. Эмили Аунинс из Университета штата Пенсильвания отмечает: «Цитокиновые мРНК — явно многообещающий подход для усиления иммунной стимуляции против рака и предраковых состояний».
Добавление мРНК IL-12 к вакцинам решает ключевые проблемы: усиливает критически важный Т-клеточный иммунитет, продлевает защиту, позволяет снизить дозу вакцины (минимизируя побочные эффекты) и работает против разных угроз — от мутирующих вирусов до рака. «Вы всегда хотите иметь запасной план», — подчеркивает Эмили Аунинс, имея в виду способность Т-клеток бороться с патогенами, избегающими антител. По словам авторов, вместо IL-12 теоретически можно использовать мРНК других цитокинов для тонкой настройки иммунного ответа для борьбы с конкретными болезнями.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
