Ученые определили механизм, по которому хенодезоксихолевая желчная кислота и альфа,омега-гексадекандиовая жирная кислота взаимодействуют с митохондриями. Первая из них у млекопитающих и человека производится в клетках печени из холестерина. При холестазе — нарушении оттока желчи — она может накапливаться в печени и вызывать гибель клеток. В отличие от этого образование в клетках печени дикарбоновых жирных кислот, в том числе альфа,омега-гексадекандиовой, при сахарном диабете и неалкогольной жировой болезни печени может способствовать выживаемости клеток. Полученные данные будут полезны при разработке новых лекарственных препаратов для борьбы с последствиями холестаза и неалкогольной жировой болезнью печени, в том числе и при их совместном течении. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Biomembranes.
Все клетки человеческого тела, в том числе клетки печени, получают энергию благодаря работе митохондрий — внутриклеточных структур, которые в результате переработки питательных веществ при потреблении кислорода синтезируют АТФ — универсальный источник энергии. Однако обычно часть потребляемого кислорода тратится вхолостую — не на производство АТФ, а на выработку тепла, необходимого для обогрева организма при охлаждении. Кроме того, такой процесс, называемый свободным дыханием, нужен для защиты клеток от повреждающего действия активных форм кислорода, образующихся в митохондриях. Свободное дыхание можно усилить с помощью специальных веществ — протонофорных разобщителей. Они интересны как потенциальные лекарства, потому что тормозят образование вредных форм кислорода. Но у них есть серьезный недостаток — они снижают эффективность производства энергии в виде молекул АТФ.
Ученые из Марийского государственного университета (Йошкар-Ола) определили, что одна из природных дикарбоновых кислот — альфа,омега-гексадекандиовая — стимулирует свободное дыхание и подавляет образование в митохондриях активных форм кислорода благодаря принципиально другому механизму. В отличие от протонофорных разобщителей, она не снижает эффективность синтеза АТФ. Оказалось, что эта кислота избирательно взаимодействует с комплексом III — одним из белков в митохондриях, который служит частью своеобразного электрического кабеля, называемого дыхательной цепью. В норме этот комплекс переносит электроны по цепи, а также помогает запасать энергию, как бы «заряжая» мембрану митохондрии. Эта запасенная энергия потом идет на синтез АТФ. Альфа,омега-гексадекандиовая кислота «переключает» комплекс III на холостой режим, при котором перенос электронов идет без запасания энергии. В этом случае запасать энергию продолжают другие участки цепи.
Авторы провели теоретические и экспериментальные исследования на митохондриях из печени крыс и определили параметры взаимодействия альфа,омега-гексадекандиовой кислоты с комплексом III. Оказалось, что классические вещества-разобщители, в частности хенодезоксихолевая желчная кислота, уровень которой сильно повышается в клетках печени при холестазе (нарушении оттока желчи), в малых дозах снижают эффективность альфа,омега-гексадекандиовой кислоты. Ученые раскрыли молекулярный механизм этого явления: разобщитель мешает этой кислоте взаимодействовать с комплексом III.
Это можно рассматривать как ослабление возможного позитивного эффекта альфа,омега-гексадекандиовой кислоты, способствующего выживаемости клеток при сахарном диабете и неалкогольной жировой болезни печени. Полученные авторами данные будут полезны при разработке новых лекарственных препаратов для борьбы с последствиями холестаза и неалкогольной жировой болезнью печени, в том числе и при их совместном развитии.
«Наше открытие важно для понимания того, как человеческий организм при наличии различных нарушений метаболизма — например, при ожирении, диабете или голодании — пытается самостоятельно бороться с избытком жиров, "сжигая" их впустую в виде тепла. Понимание этого естественного механизма защиты печени открывает путь к созданию принципиально новых лекарств: либо для помощи в безопасном снижении веса, либо, наоборот, для лечения болезней, связанных с чрезмерной тратой энергии и истощением», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Виктор Самарцев, доктор биологических наук, профессор кафедры биохимии, клеточной биологии и микробиологии Марийского государственного университета.
Ранее ученые выяснили, почему одни желчные кислоты оказывают защитное воздействие на митохондрии, а другие повреждают их. Оказалось, что решающую роль играет структура этих молекул, в частности, расположение гидроксильных групп.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
