Ученые нашли белок, по количеству которого можно предсказать, будет ли опухоль чувствительна к действию митоканов — препаратов, атакующих митохондрии раковых клеток. Открытие поможет заранее определять, какой вариант лечения принесет максимальную пользу каждому конкретному пациенту. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Cell Communication and Signaling.
Для лечения злокачественных опухолей широко используют препараты на основе платины, один из которых — цисплатин. Они повреждают ДНК раковых клеток и запускают их гибель через белок p53. Этот белок называют «стражем генома»: если в ДНК клетки возникают слишком сильные «поломки», именно р53 запускает программу ее самоуничтожения. Однако во многих опухолях p53 имеет мутации или вовсе отсутствует, из-за чего стандартные препараты оказываются неэффективными.
Альтернативный способ уничтожить раковые клетки — это нарушить работу их «энергетических станций» (митохондрий), не используя механизмы, зависимые от белка p53. Однако препараты-митоканы, которые действуют на митохондрии, тоже не универсальны: на одни опухоли они действуют, а на другие — нет. Причина такой избирательности долгое время оставалась не раскрыта.
Ученые из Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН (Москва), Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) и Каролинского института (Швеция) нашли молекулу, от которой зависит чувствительность опухоли к препаратам-митоканам. Ею оказался сиртуин-3 — белок, который находится в митохондриях и защищает клетки от окислительного стресса.
Исследователи провели эксперименты с клетками рака легких, яичников и нейробластомы (опухоли мозга). В десятках лабораторных клеточных линий авторы измерили уровень белка сиртуина-3 и отобрали «противоположные» варианты — с изначально высоким и изначально низким содержанием этого белка. Ко всем выбранным клеткам ученые добавляли противоопухолевый препарат из класса митоканов.
Клетки, в которых было много сиртуина-3, оказались устойчивы к митокану, а клетки с низким уровнем этого белка погибали от этого препарата. Чтобы проверить, действительно ли дело в сиртуине-3, а не в других различиях между клеточными линиями, исследователи искусственно изменили уровни этого белка в клетках. Для этого линии с низким сиртуином-3 (чувствительные к митокану) заставили производить белок в избытке, а в клетках с высоким исходным уровнем сиртуина-3 (невосприимчивых к препарату) подавили его синтез.
Связь между количеством сиртуина-3 и чувствительностью клеток к митокану подтвердилась: когда в устойчивых к препарату клетках уменьшили количество сиртуина-3, они стали чувствительны к терапии и погибали. И, напротив, когда сиртуина-3 стало много в изначально чувствительных клетках, они приобрели устойчивость к лекарству.
«Такой эффект объясняется тем, что митоканы вызывают в клетках окислительный стресс, нарушая работу митохондрий. Когда сиртуина-3 много, он защищает опухолевые клетки, помогая им справляться с агрессивными формами кислорода и избежать гибели. Это наблюдение позволит заранее оценивать, будет ли эффективным тот или иной тип терапии для каждого конкретного пациента», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Мария Япрынцева, кандидат биологических наук, сотрудница лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ имени В.А. Энгельгардта РАН.
Ранее ученые открыли у белка каспазы-2, участвующего в программируемой гибели клеток, противоопухолевую функцию. Исследование показало, что эта молекула нарушает выработку веществ в митохондриях, ускоряющих рост и деление клеток рака толстой кишки.
«Кроме исследований на культурах опухолевых клеток, мы провели биоинформатический анализ данных пациентов из мирового атласа геномов опухолей (TCGA). В дальнейшем мы планируем более детально исследовать обнаруженный феномен, используя уже клинический материал, и на основе полученных результатов разработать подход к созданию персональной стратегии лечения определенных типов рака», — подводит итог руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Гелина Копеина, доктор биологических наук, руководитель лаборатории механизмов гибели клеток ИМБ имени В.А. Энгельгардта РАН.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
