Ученые обнаружили новый тип меток — реципрокные пары «рубцов» на цепи ДНК, которые появляются из-за работы запасных механизмов исправления ДНК. Альтернативные методы корректировки генетического кода могут помочь в лечении рака, связанного с дефицитом систем репарации. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Известно множество способов повредить клеточную ДНК. Это могут быть внешние факторы (ультрафиолет, радиация, вещества-канцерогены), внутренние факторы (окислительный стресс) или ошибки клеточных машин, которые считывают и копируют информацию в ходе делений клетки. Неспособность своевременно справиться с этими проблемами дестабилизирует геном, что может привести к таким заболеваниям, как рак, недостаточность гемопоэтических стволовых клеток, неадекватные реакции врожденного иммунитета. Многих подобных проблем человек избегает благодаря механизму репарации ДНК. Система исправления ДНК существует в разных видах почти во всех клетках. Чаще всего задействован механизм гомологичной рекомбинации (ГР), высокоточный способ исправления двухцепочечных разрывов ДНК. ГР используют многие белки, среди которых главную роль играют протеины семейства BRCA. У организмов с поврежденным геном BRCA чаще возникает рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы и простаты.
Ученые заинтересовались разработкой молекулярно-прицельных методов терапии рака, связанного с перестройкой в гене BRCA. Генетическая мутация делает эти клетки удобной мишенью для таргетных лекарств. Чтобы найти пациентов с поврежденной системой ГР, проводят лабораторный тест, который ищет «рубцы» в ДНК раковых клеток — маленькие опечатки в генетическом коде, оставшиеся после менее точных, запасных методов репарации. Ученые «побуквенно» прочитали тысячи раковых геномов, чтобы обнаружить массивные структурные изменения, которые затрагивают большие участки хромосом, так как на мелких районах влияние «рубцов» на структуру ДНК было незаметно. Чтобы уловить разницу в строении хромосом, пришлось проанализировать участки в сто раз длиннее, чем те, которые обычно исследуются в изучении рака.
В результате исследовательская группа обнаружила «реципрокные пары» — новый тип «шрамов», связанных с дефицитом работы ГР. Такое явление приводило к одному из двух хромосомных изменений. В одном случае небольшой отрезок ДНК копировался и вставлялся в отдаленный район хромосомы, в другом — перенос крупного участка хромосомы, до десяти тысяч пар нуклеотидов на другую хромосому. Для выявления пациентов с таким нарушениями потребуется удешевление процесса полногеномного секвенирования, без которого нельзя установить полную последовательность генетического кода. Когда этот метод станет доступнее, при лечении рака молочной железы, связанного с неправильной работой аппарата репарации, можно будет прицельно «выключать» сигнальные пути, поддерживающие жизнедеятельность раковых клеток.
«Длинные молекулы говорят нам, что эти рубцы возникают в результате двух резервных механизмов восстановления — независимого от гомологии перезапуска репликации и отжига одиночных цепей — которые могут поддерживать жизнь раковых клеток с дефицитом ГР. Блокировка этих механизмов может представлять собой новые способы лечения некоторых видов рака», — рассказал Марчин Имелиньски из Нью-Йоркского университета.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
