Американские ученые показали, что в клетки могут проходить не только малые, неполярные молекулы, но и сцепленные, более крупные и сложные лекарства. Это поможет в разработке лекарств, внутриклеточные мишени которых ранее считались недоступными. Исследование опубликовано в журнале Science.
При разработке лекарств большое внимание уделяется их специфичности (насколько точно молекулы достигают своей мишени) и способности проникать внутрь клеток. Из-за последнего требования ученые чаще всего останавливают выбор на малых молекулах с жесткой, неполярной структурой. Но с помощью таких традиционных молекул, содержащих ограниченное число функциональных групп, тяжело достичь некоторых ключевых мишеней. К их числу относятся ферменты — киназы. Существует более 500 разновидностей киназ, и структура их домена, который связывает лекарственные молекулы, очень похожа. Именно поэтому трудно селективно достичь именно конкретной киназы. Однако ученые обнаружили, что с этой задачей могут справиться более сложные молекулы, которые содержат несколько лигандов.
Чтобы доказать, что такие сложные молекулы — так называемые сцепленные хемотипы действительно могут выступать в качестве лекарств, ученые разработали две новые молекулы. Одну из них они назвали DasatiLink-1, и она представляет собой комбинацию из двух ингибиторов белка BCL-ABL1, который связан с лейкемией. Так как оба ингибитора, дазатиниб и ациминиб, связываются с конкретным участком белка, ученые посчитали, что их сцепленная версия сможет связываться одновременно с двумя участками. Это повышает специфичность и эффективность лекарства. Вторую молекулу ученые назвали BisRoc-1, и она состоит из двух копий рокагламида — препарата для химиотерапии. По задумке исследователей, одна молекула лекарства сможет связывать сразу две мишени. Несмотря на то что обе полученные молекулы нарушают традиционные рекомендации для разработки лекарств, ученые показали, что они способны проникать в клетки и связываться со своими мишенями так же хорошо, как и их компоненты по отдельности. При этом проникновение лекарств в клетку происходило по пути, который опосредован трансмембранными белками IFITM.
Результаты данной работы имеют большое значение. Во-первых, исследователи доказали, что крупные и сложные молекулы могут входить в клетки посредством IFITM. Во-вторых, они продемонстрировали, что сцепленные молекулы более специфичны и могут достигать мишеней, которые ранее казались недоступными. Например, DasatiLink-1 специфична только для киназы BCL-ABL1, тогда как составные части лекарства по отдельности таким свойством не обладают.
Сейчас ученые работают над химической оптимизацией свойств DasatiLink-1, чтобы повысить ее эффективность. В случае их успеха такие молекулы могут стать лекарствами нового поколения для разновидностей рака, вызванных мутацией BCL-ABL1. Также исследователи планируют расширить перечень внутриклеточных мишеней, которые доступны для сцепленных молекул, но не для малых.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
