Американские ученые из Исследовательского института Скриппс определили структуру цереблона — белка, который является ключевой частью системы разрушения поврежденных и излишних белков. Это открытие поможет в разработке нового класса лекарств от рака. Исследование опубликовано в журнале Science.
В клетках есть система, которая избавляется от ненужных или поврежденных белков. Ее компонентом является другой белок — цереблон. Он участвует в процессе убиквитинирования, в ходе которого белки, которые нужно разрушить, помечаются меткой убиквитина (это тоже небольшой белок). Разрушение таких помеченных белков происходит в специальном комплексе — протеасоме. Вся система устраняет не только поврежденные или аномальные белки, но и регулирует уровни нормальных белков. Некоторое время назад ученые выяснили, что механизм действия некоторых популярных лекарств от рака заключается в том, что они связываются с цереблоном. Примером такого лекарства является леналидомид, который используется для лечения миеломы. Благодаря связыванию молекулы лекарства с цереблоном устраняются излишки белков, которые способствуют клеточному делению. При чрезмерной активности этого процесса клетки делятся неконтролируемо, что характерно для опухолей. Вдохновившись этим механизмом, исследователи разработали новый класс лекарств — CELMODs, которые должны связываться с цереблоном и разрушать белки, связанные с развитием рака. И, хотя молекулы хорошо связываются с цереблоном, они не разрушают целевые белки. Эта проблема до сих пор не была решена.
Чтобы облегчить задачу других исследователей, американские ученые попытались определить структуру цереблона. Это сложная задача, так как сам белок и комплексы, которые он образует с другими компонентами системы, достаточно хрупкие. Ученые потратили больше года, чтобы понять, как стабилизировать цереблон с другим компонентом системы убиквитинирования. Затем они определили структуру самого белка и целого комплекса в атомном разрешении с помощью криоэлектронной микроскопии. Также ученые получили структуру белка, связанного с некоторыми лекарствами из класса CELMODs и с белками-мишенями. Оказалось, что лекарственные молекулы должны связываться с цереблоном особым образом, изменяя его конформацию: с «открытой» на «закрытую».
Результаты этой работы облегчат поиск лекарств из класса CELMODs для терапии рака. Также ученые намерены определить структуру и других белков, которые связаны с системой разрушения поврежденных белков в клетках. Значительным преимуществом лекарств, которые связываются с белками, участвующими в образовании протеасом, является их опосредованное действие на другие мишени, для которых лекарственные молекулы отсутствуют.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
