Ученые из России и Нидерландов описали структурные основы действия фоточувствительных лекарств на примере взаимодействия белка, подобного человеческому транспортеру глутамата и его ингибитора. Оказалось, что изменение пространственной конфигурации действующего вещества под влиянием ультрафиолета приводит к более сильному связыванию с белком, из-за чего подавляющее действие становится интенсивнее. Статья опубликована в Journal of the American Chemical Society.
Ученые из МФТИ и Гронингенского университета описали, как регулируется активность транспортера глутамата в нейронах человека. Оказалось, что активная («темная») и менее активная («светлая») формы фотопереключаемого ингибитора связываются с транспортером глутамата.
«Результаты нашего исследования проливают свет на структурные основы работы лигандов с подобной структурой. Эта информация важна для понимания причин наблюдаемых эффектов. Зная, каким образом фотоактивируемое лекарство воздействует на белок, к которому оно подходит, мы сможем не только с нуля разрабатывать подобные лекарства при помощи компьютерных методов гораздо более точно, но и в более отдаленной перспективе разработать более безопасные лекарственные препараты, которые можно будет включать и выключать просто воздействием света с разными длинами волн. Более того, ингибиторы, описанные в данной работе, будут апробированы на лабораторных животных для более детального понимания работы ЦНС», — объясняет соавтор исследования, профессор, заведующий лабораторией структурной электронной микроскопии биологических систем МФТИ Альберт Гуськов.
Важнейшая задача при разработке нового лекарства — обеспечить его доставку к рецептору и точное воздействие, избежав побочных эффектов. Многообещающим способом является активация лекарства в нужной области при помощи внешнего воздействия, например света. Однако, несмотря на бурное развитие фотофармакологии, структурные причины изменения биологических эффектов при фотопереключении остаются недостаточно исследованными. Транспортеры глутамата в нервной системе человека откачивают глутамат из синаптической щели между нейронами и предотвращают чрезмерную стимуляцию рецепторов. Нарушение работы этих белков приводит к многим серьезными заболеваниям. Поэтому их временная блокировка может оказаться полезной при лечении.
Ученые получили структуры белка с ингибитором в активированном и неактивированном состоянии для изучения изменений, спровоцированных фоточувствительной молекулой. Для активации молекулы в одном из образцов его облучили ультрафиолетом. Результаты исследований показали, что в «темном» состоянии фотоактивная группа образует дополнительную водородную связь с белком, что обеспечивает более выгодное по энергии состояние связывания. Это, в свою очередь, объясняет более эффективное ингибирование транспортера «темной» конформацией молекулы: так молекула проводит гораздо больше времени связанной с белком и подавляет транспорт глутамата эффективнее.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
