Сотрудники лаборатории исследований механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ изучили, как на клеточный цикл влияет подавление активности онкогенного белка Mcl-1. Применение его естественного ингибитора, к тому же синтезированного с того же гена, имеет побочное воздействие на самоудвоение молекул ДНК (репликацию), однако ученые нашли ему более безопасную альтернативу среди уже известных противораковых препаратов. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ и гранта РФФИ (20-015-00500), а ее результаты опубликованы в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology.
Регуляторные клеточные механизмы содержат в себе ключ к лечению многих заболеваний. Например, один из типов программируемой клеточной гибели — апоптоз — позволяет направленно воздействовать на опухоли и уничтожать их. Белок Mcl-1, как и другие представители семейства белков Bcl-2, играет важную роль в регуляции этого процесса. Апоптоз лежит в основе клеточного баланса, то есть тонкого равновесия между делением и смертью, а также отвечает за удаление потенциально опасных, в частности злокачественных, клеток в организме. Mcl-1 является белком выживания, а потому увеличение его уровня может вести к повышению устойчивости опухолевых клеток к апоптозу. Это делает Mcl-1 привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии. Вместе с тем, он выполняет ряд функций, не связанных с апоптозом, например принимает участие в регуляции клеточного цикла.
Mcl-1 является лишь одним из белков, кодируемым геном с одноименным названием. Ген MCL1 отвечает также за синтез укороченного белка Mcl-1S, что достигается за счет альтернативного сплайсинга — перекомбинации фрагментов РНК и синтеза разных белков с одного и того же гена. Примечательно, что белок Mcl-1S является негативным регулятором Mcl-1, то есть ослабляет его воздействие. Повышение уровня Mcl-1S может вести к подавлению (ингибированию) защищающего от апоптоза Mcl-1 и, следовательно, гибели клетки. Однако неизвестно, как подобное воздействие отразится на жизненном цикле клетки от деления до деления.
«В рамках проделанной работы мы изучили, как увеличение уровня Mcl-1S влияет на клеточный цикл. Оказалось, что этот белок накапливается при подавлении последнего. Важно отметить, что Mcl-1S оказывал влияние на клеточный цикл, ускоряя продвижение клеток через S-фазу, в которой происходит активное удвоение ДНК. Учитывая роль Mcl-1 в регуляции клеточного цикла, можно предположить, что действие Mcl-1S непрямое, все идет через ингибирование Mcl-1», — рассказывает один из авторов исследования Вячеслав Сеничкин, кандидат биологических наук, сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ.
Также авторам удалось установить, что BH3-миметики не оказывают существенного негативного воздействия на клеточный цикл. Эти препараты имитируют действие белков, содержащих особый BH3-участок и способных запускать апоптоз клетки-мишени. Суть их действия заключается в ингибировании антиапоптотических представителей семейства Bcl-2, и они уже используются в противораковой терапии. Можно предполагать, что с их помощью удастся безопасно подавлять Mcl-1.
«Молодые сотрудники лаборатории — Алена Стрелецкая, Вячеслав Сеничкин и Гелина Копеина — провели детальное исследование влияния на клеточный цикл Mcl-1S и BH3-миметиков к Mcl-1. Полученные данные оказались весьма интересными. Два подхода имеют различный эффект на клеточный цикл. BH3-миметики задумывались как препараты, напрямую запускающие апоптоз, и чем более специфично их действие — тем лучше. Отсутствие влияния BH3-миметиков на клеточный цикл в определенной степени можно считать успешным результатом. Эти соединения сейчас активно исследуются, в том числе и в клинических испытаниях, что подчеркивает важность проведенного исследования», — рассказал руководитель проекта Борис Животовский, доктор биологических наук, заведующий лабораторией исследований механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
