Российские ученые исследовали кристаллическую структуру рецептора S1P5 с помощью серийной фемтосекундной кристаллографии на рентгеновском лазере на свободных электронах. Этот рецептор играет важную роль в развитии иммунных и нейродегенеративных заболеваний, а также в канцерогенезе, поэтому исследования его свойств позволят разрабатывать новые лекарства против широкого спектра заболеваний. Статья опубликована в журнале Nature Communications.
Работа рецепторов S1P (семейство сфингозин-1-фосфатных рецепторов из пяти представителей) влияет на множество клеточных процессов, таких как деление, миграция и выживание. На сегодняшний день уже разработано несколько терапевтических препаратов для лечения рассеянного склероза, болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний, нацеленных на S1P. Однако им не хватает избирательности по подтипам рецепторов и механизмам действия, что приводит к побочным эффектам.
Для разработки лекарств необходимо изучить их взаимодействие с рецепторами на молекулярном уровне. Биофизики из Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ вместе с зарубежными коллегами изучили кристаллическую структуру рецептора S1P5 с помощью серийной фемтосекундной кристаллографии (SFX) на рентгеновском лазере на свободных электронах (XFEL).
«SFX — один из самых перспективных методов анализа третичных структур белков, позволяющий исследователям взглянуть на ранее не поддававшиеся анализу белки. Однако этот подход потребовал разработки множества дополнительных технических и математических решений. Классическая рентгеновская кристаллография подразумевает облучение одного кристалла с разных сторон и совместный анализ картин рассеяния. При SFX кристалл разрушается сразу, при первом взаимодействии с мощным рентгеновским импульсом, однако, к счастью для исследователей, дифракционная картина еще целого кристалла появляется на детекторе раньше. В результате необходимо последовательно облучать множество мелких кристаллов и анализировать большую серию картин дифракции», — рассказывает соавтор исследования Алексей Мишин.
Существующие лекарства, «включающие» S1P5, проявляют нейропротекторные свойства при болезнях Альцгеймера и Хантингтона, в то время как подавление активности этого рецептора приводит к гибели раковых NK-клеток при NK-клеточном лейкозе. Вещества, воздействующие на данный рецептор, были одобрены для лечения рассеянного склероза, болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний. Однако фармакологическая роль S1P5 до сих пор не до конца ясна.
Новая структурная информация ляжет в основу компьютерной разработки лекарственных препаратов, которая радикально ускоряет весь процесс создания лекарств. Ученые также сравнили, насколько экспериментальные результаты позволяют лучше предсказывать белковые лиганды по сравнению с предсказаниями, полученными при помощи AlphaFold2 — программы на базе искусственного интеллекта. Оказалось, что AlphaFold2 успешно предсказывает уникальные особенности строения белка. Однако, используя экспериментальные структуры, все же удается намного лучше находить потенциальные лиганды для рецептора, чем с использованием предсказанных структур. Это означает, что экспериментальная структурная биология по-прежнему остается важнейшим направлением в области разработки лекарств.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
