Как открытие первого ноотропа обогатило список средств по борьбе с эпилептическими припадками, как Пирацетам действует на людей с серповидноклеточной анемией, что такое текучесть клеточной мембраны, зачем она нужна, а также поможет ли Пирацетам лучше соображать, читайте в рубрике «Чем нас лечат».
В начале учебного года многие задумываются о том, как улучшить свои умственные способности. Студентам и школьникам (а также их родителям) хочется купить волшебную таблетку, при помощи которой все проблемы с учебой будут решены. Среди подобных препаратов в аптеках можно найти Пирацетам — препарат, относящийся к группе ноотропов и исторически появившийся первым из них. Ноотропами называют лекарственные средства и пищевые добавки, которые должны улучшать память, внимание и другие умственные способности и в целом стимулировать подобную деятельность у здоровых людей.
Согласно инструкции, его могут назначить при головокружениях, нарушениях памяти и обучаемости, проблемах с кровоснабжением мозга, алкоголизме, миоклонии (кратковременных и непроизвольных сокращениях или расслаблениях мышцы или групп мышц), болезни Альцгеймера, снижении когнитивных функций в пожилом возрасте, коматозных состояниях и даже при серповидно-клеточной анемии (в составе комбинированной терапии). Давайте разберемся, насколько препарат оправдывает заявленные эффекты.
Из чего же, из чего
Название лекарства образовано от химического наименования — «2-оксо-1-пирролидинацетамид». Это производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — вещества, которое в нервной системе играет роль «тормоза». Вместе с тем Пирацетам не влияет на рецепторы ГАМК, то есть сам он «тормозом» работать не может. Так, по крайней мере, говорят исследования, которые проводили сами разработчики препарата еще в 70–80-х годах. Вы можете встретить это лекарство и под другими именами: Ноотропил, Нооцетам, Пиратропил, Эскотропил, Луцетам и так далее.
Судя по опубликованным обзорам научных исследований (например, 1 и 2), ни сторонники, ни противники препарата не могут договориться о механизме его действия. Другой обзор, вышедший в журнале Brain Research Reviews, указывает, что Пирацетам и практически все его родственники-рацетамы не связываются также с триптаминовыми, дофаминовыми, аденозиновыми, опиатными, бензодиазепиновыми, глутаматными и с мускариновыми рецепторами (хотя обзор 2005 года предполагает, что с мускариновыми все-таки связывается). Несколько установленных и предполагаемых эффектов на организм и клетки препарат все-таки оказывает. Им мы и посвятим эту и следующую главки. Если же вам не терпится поскорее узнать об эффективности, а механизмы вас не очень интересуют, можете сразу перейти к разделу You shall PASS, или Три в одном.
Первое предполагаемое направление действия препарата носит угрожающее название «положительное аллостерическое модулирование рецептора AMPA». Этот рецептор встроен в мембрану клетки, он особенно распространен в клетках центральной нервной системы позвоночных. Он состоит из четырех частей-субъединиц, с каждой из которых может связываться глутамат (это не такое уж ужасное вещество, как многие привыкли думать, и он постоянно образуется в организме и выполняет ряд важных функций). Тот участок субъединицы, что торчит из мембраны наружу, формирует петлю, а при связывании с глутаматом двух субъединиц одновременно эта петля распрямляется, открывая ионный канал (любители биохимических подробностей могут прочитать об этом механизме в статье в Science). Попросту говоря, рецептор AMPA помогает передавать быстрые возбуждающие сигналы, реагируя на молекулу глутамата.
Сам термин «положительное аллостерическое модулирование» состоит из двух смысловых частей. Поскольку модулирование положительное, это значит, что в результате усиливается действие той молекулы, с которой рецептор должен взаимодействовать в организме. Характеристика «аллостерический» (корень «алло» переводится с греческого как «другой») указывает на то, что Пирацетам будет связываться отнюдь не с тем местом в белке, с каким в нормальной ситуации должна связываться молекула, под распознавание которой этот рецептор «заточен». Впрочем, как показывает работа в Journal of Medicinal Chemistry, авторы которой установили места, где молекула Пирацетама связывается с рецептором AMPA, влияние молекулы препарата на этот рецептор невелико, поэтому механизм его действия не обязательно основан на этой схеме.
Текучесть жизни
Другой вариант — влияние на двойной липидный слой, то есть ту самую клеточную мембрану. Эта версия основана на том, что Пирацетам может связываться с торчащими наружу «головками» фосфолипидов, из которых строится мембрана клетки. Фосфолипиды создают вокруг клетки не монолитную стену и не частокол, а текучую, дрейфующую оболочку, которая похожа на мыльный пузырь и может размыкаться, смыкаться и образовывать небольшие пузырьки для разных клеточных нужд.
Более того, многие функциональные части клетки — органоиды — содержат такую же мембрану, могут сливаться с мембраной всей клетки или образовываться из нее. Иллюстрацию текучести мембраны можно увидеть на картинке из школьного учебника, где показано, как ест амеба. Вот внутрь клетки вогнулся пузырек, обволакивающий добычу, вот пища переварилась, а затем пузырек слился с мембраной снова, выбросив наружу отходы.
Текучесть мембраны важна и для того, чтобы передавать сигнал между синапсами, именно в таких пузырьках нейромедиаторы (вещества для передачи электрохимического импульса в нервной системе) выделяются, чтобы попасть из одного синапса в другой. В обзоре в журнале CNS Drug Reviews этим свойством и умением повышать проницаемость мембраны и объясняется действие Пирацетама. По версии авторов работы, которая подтверждена экспериментами на клетках мышей, препарат возвращает старым животным желанную текучесть мембраны, которую та утратила. Отсюда повышение нейропластичности (умение мозга поддерживать старые нейронные связи и «отращивать» новые, что позволяет нам запоминать информацию и обучаться) и восстановление передачи сигнала. Кроме того, лучшая текучесть мембран мешает эритроцитам присоединяться к стенкам сосудов, а следовательно, дает им донести кислород в нужные ткани.
Кровоснабжение и своевременное питание глюкозой критически важно для мозга, так как этот, в сущности, небольшой орган чрезвычайно прожорлив: в состоянии покоя он потребляет 20-25% всего кислорода в человеческом организме (а у детей до 4 лет и до 50%), а также около 60% всей глюкозы. Есть данные, полученные на мозге крыс, что Пирацетам может увеличивать потребление глюкозы и кислорода.
Так что независимо от того, какой же механизм здесь работает на самом деле, ускорение передачи сигнала между нейронами и усиленное питание мозга становятся главными слагаемыми успеха Пирацетама.
You shall PASS, или Три в одном
То, что механизм действия препарата изучен на клетках мышей, не дает гарантий, что он работает на человеке. Равно как и в обратном случае: если механизм неизвестен, нельзя говорить, что препарат неэффективен. Доказано, что в кишечнике Пирацетам всасывается практически полностью и попадает в кровь неизменном виде. В организме он тоже никак не перерабатывается, и через 30 часов 95% препарата выводится через почки. Опять же, это еще не залог эффективности.
Клинических испытаний у Пирацетама в PubMed можно найти более 500. В таком море работ вероятность найти немалое количество качественных исследований c хорошим дизайном гораздо выше.
На деле, однако, получается не так. Из 47 многоцентровых (проведенных на пациентах сразу нескольких медицинских организаций, часто расположенных в разных странах) исследований только шесть относятся к Пирацетаму (если вас интересуют не только многоцентровые исследования препарата, а все рандомизированные клинические испытания с его участием, то их классификацию и разбор уже провели российские медики из Общества фармакоэкономических исследований). Еще 41 работа посвящена Леветирацетаму, противосудорожному препарату, который назначают при эпилепсии. Это лекарство (известное также под маркой Кеппра) было разработано на основе Пирацетама, когда выяснилось, что иногда он может провоцировать приступы у больных эпилепсией. Механизм действия Леветирацетама, кстати, тоже пока не очень ясен, но для препаратов от эпилептических приступов это вполне обычная ситуация.
Вернемся к нашему главному герою. Среди этих шести исследований четыре посвящены инсульту. Одна французская работа 1997 года в журнале Pharmacological Research, проспонсированная UCB Pharm (это производители Ноотропила) и проведенная на 360 пациентах, доказывает, что затраты на лечение после острого ишемического инсульта при лечении Пирацетамом ниже. Вторая статья написана по данным о тех же пациентах, входящих в группу PASS (Piracetam in Acute Stroke Study, что переводится как «исследование Пирацетама при остром инсульте»), только критерии для отбора пациентов немного отличались, и во второй выборке оказалось уже 927 пациентов. Авторы заключают, что Пирацетам в данном случае на выздоровление не повлиял.
Третья работа в журнале Pharmapsychiatry написана по следам того же PASS, но на этот раз проверяли безопасность больших доз Пирацетама (до 24 граммов в день). На этот раз смертность в группе препарата оказалась даже выше, чем в группе плацебо, однако эту разницу сочли «незначительной», как и влияние лечения или его отсутствия на такой исход, поскольку в ходе исследования погибли те пациенты, чье состояние было тяжелым изначально. Авторы замечают, что у 31 пациента был и геморрагический инсульт (с кровоизлиянием в мозг), и из этого числа шесть пациентов погибло в группе плацебо и три – в группе Пирацетама. Эта разница очень мала, и ее можно объяснить случайными факторами, а не целебной силой лекарства. Еще одна публикация оказалась обзором, а не оригинальным исследованием, ее также спонсировал производитель препарата.
Пятая статья не касается инсульта. Ее авторы исследовали влияние Пирацетама на людей 17-43 лет, страдающих от миоклонической эпилепсии, и обнаружили, что после приема препарата симптомы этого заболевания снизились. Это исследование было проведено лишь на 20 пациентах, хотя оно и было многоцентровым, поэтому с выводами здесь торопиться не стоит.
Речь, чтение и сложные роды
Отдельная тема — исследования действия Пирацетама против дислексии (нарушений чтения и письма) и афазии (нарушений речи). Дислексия обычно врожденная, а под афазией подразумевают расстройства уже сформированной речи. Оба состояния могут проявиться из-за повреждения области головного мозга, которая известна под названием зона Брока. Эта область отвечает за различные аспекты языка и речи. Здесь Пирацетам не смог значительно улучшить результаты читающих мальчиков с дислексией (как показано, например, в исследовании на 25 участниках), а вот авторам работы на 50 пациентах с афазией, полученной после инсульта, удалось продемонстрировать преимущество препарата в сравнении с плацебо. В другой статье о более чем 200 детях с дислексией, наоборот, показано, что дети улучшили свои результаты в тестах на чтение и аудирование.
Исследований немало, и их результаты противоречат друг другу. Что же думают о препарате специалисты Кохрейновского сотрудничества? Пирацетаму посвящено целых пять Кохрейновских обзоров.
Авторы обзора 2001 года рассмотрели десять исследований и заключили, что Пирацетам действительно может помочь восстановить речевые навыки немного быстрее, чем плацебо, хотя и неясно, эффективнее ли он терапии при помощи специальных упражнений. В группе Пирацетама смертность была незначительно выше, что беспокоило экспертов. Другой Кохрейновский обзор, выпущенный в 2012 году и тоже посвященный применению Пирацетама у пациентов с острым ишемическим инсультом, гласит, что ни безопасность, ни эффективность препарата нельзя считать доказанными.
А вот для людей с деменцией и когнитивными нарушениями данные, полученные из 24 исследований на 11 959 пациентах, позволили сделать окончательный вывод: Пирацетам не приносит пользы этим людям и не улучшает их мыслительные способности никаким измеримым образом. Хотя некоторые улучшения по общему впечатлению и видны, тестами они не выявляются. Также авторы этого обзора отмечают, что очень много данных исследований до сих пор не опубликованы.
В обзоре 2012 года рассматривался эффект Пирацетама на новорожденных для предотвращения гипоксии у плода при долгих и сложных родах. Предпосылки звучат логично, ведь Пирацетам стимулирует кровообращение и улучшает питание мозга, но в единственном исследовании на эту тему, в котором участвовало 96 женщин, достоверно доказать превосходство Пирацетама над плацебо не удалось.
Серповидноклеточная анемия и ее жатва
Еще одно из шести уже упомянутых многоцентровых исследований касается борьбы с серповидноклеточной анемией — тяжелым заболеванием, из-за которого переносящие кислород эритроциты (красные кровяные клетки) приобретают неправильную форму и не могут эффективно выполнять свои функции, так как гемоглобин в них меняется. Мутация, вызывающая эту анемию, рецессивная, то есть проявляется только тогда, когда человек унаследует от родителей две дефектные копии соответствующего гена.
Естественный отбор не может «вымыть» эту мутацию из популяции. Например, она очень часто встречается в жарких тропических странах. Все дело в том, что промежуточный вариант (одна нормальная и одна «сломанная» копия гена) делает эритроциты менее уязвимыми для опасного паразита — малярийного плазмодия, который вызывает опасную лихорадку, поэтому эволюционно выгоднее иметь либо две нормальных и быть совсем здоровым, либо две «сломанных», но нести в себе другое заболевание.
Те, кто унаследовал серповидноклеточную анемию, в раннем детстве больше рискуют умереть из-за заражения крови. В течение дальнейшей жизни их ожидает ворох неприятных симптомов: приступы боли, усталость, тромбозы, отеки, воспаления, задержка физического развития, слепота из-за закупорки питающих сетчатку сосудов и так далее. Тяжесть этих симптомов широко варьируется в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов. Подробнее о жизни с этой болезнью можно прочитать на портале американского Национального института болезней сердца, легких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute).
В исследование были включены 87 больных детей из 13 медицинских центров по всей Саудовской Аравии. По его результатам в группе Пирацетама снизилось количество переливаний крови и госпитализаций, но сами биохимические параметры крови у детей из разных групп не отличались. В результате авторы порекомендовали проверить препарат в более масштабных исследованиях.
Авторы Кохрейновского обзора 2007 года нашли лишь три исследования Пирацетама против приступов боли при анемии. Проведены они были лишь на 167 пациентах, также в обзоре отмечено их «низкое методологическое качество», так что рекомендовать препарат было бы преждевременно.
Через два года в том же журнале, где появилась статья о детях в Саудовской Аравии, Acta Haematologica, вышло письмо редактору, оспаривающее данные Кохрейновского обзора. По мнению авторов письма, в обзоре данные интерпретировали неверно. Надо было смотреть не на количество приступов боли и их силу, а на количество дней, когда этот симптом преследовал пациентов. Вышедший в 2016 году новый Кохрейновский обзор показал, что при всей своей осторожности в высказываниях и любви к уточнениям специалисты остались непреклонны: раз за 11 лет новых исследований не появилось, то и выводы свои изменять Кохрейновское сотрудничество не собирается.
В страны Европы и Северной Америки (например, в Великобритании и Канаде) Пирацетам запрещено ввозить на продажу, но его можно провозить пациентам для личного использования (в основном против миоклонии). В США отношение к препарату противоречивое: то он относится к биологически активным добавкам, то его вовсе не включили в список лекарственных веществ.
Пирацетам доказал некоторую полезность для того, чтобы восстанавливать речевые навыки после ишемического инсульта, но вызывает вопрос то, насколько он безопасен для этой группы пациентов. Также препарат может быть полезен для пациентов с миоклонией — непроизвольным сокращением или расслаблением мышц. Немногочисленные работы подтверждают и эффективность препарата в борьбе с дислексией у детей. А вот о том, улучшает ли Пирацетам умственную деятельность у здоровых людей, клинических испытаний с объективным дизайном практически нет. Как и о том, что будет, если принимать этот препарат годами, начиная со школы или университета, а ведь безопасность для пожилых людей с ишемией — это совсем не то же самое, что безопасность для здоровых студентов. Зато известно, что небольшие количества Пирацетама могут накапливаться в мозге пациентов.
Практически полное отсутствие рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований влияния препарата на умственную деятельность здоровых людей кажется странным, как и неизвестность его механизма действия. Пирацетам вышел на рынок еще в 1964 году, за столько лет давно можно было бы решить эти вопросы. Однако тогда требования для регистрации препаратов были намного мягче, а сейчас Пирацетам давно известен и неплохо продается, поэтому деньги на исследования тратить никто особенно не собирается, учитывая еще и то, что сейчас патент на препарат давно истек, а потому производить его могут многие фирмы, и обходится им это удовольствие довольно дешево.
Конечно, вы можете попробовать принимать Пирацетам в надежде что-то улучшить, но есть его горстями вместо подготовки к экзамену — заведомо проигрышная стратегия. В мозге, как и в иммунитете, не так-то просто взять и улучшить все и сразу. И это общая беда всех ноотропов, которые вроде (на крысах или хомячках) улучшают кровообращение и питание наших извилин, но не торопятся делать нас умнее (да и крыс с хомячками, честно говоря, тоже). Поэтому, увы, лучших ноотропов, чем здоровый образ жизни, хороший сон, правильное питание (и, наверное, мотивация), ученые пока не придумали. Задумайтесь: ведь спать не просто здорово, но еще и бесплатно.
Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.
Подписывайтесь на InScience.News в социальных сетях: ВКонтакте, Telegram, Одноклассники.
